Gli uomini con tumore prostatico non-metastatico ad alto rischio vengono trattati con terapia di deprivazione androgenica ( ADT ) per 3 anni, spesso associata a radioterapia.
Sono stati analizzati nuovi dati da due studi randomizzati controllati di fase 3 condotti in un protocollo di piattaforma multibraccio e multistadio per valutare l'efficacia dell'aggiunta di Abiraterone ( Zytiga ) e Prednisolone da soli o con Enzalutamide ( Xtandi ) alla terapia ADT in questa popolazione di pazienti.
Questi studi di fase 3 in aperto sono stati condotti in 113 siti nel Regno Unito e in Svizzera. I pazienti eleggibili senza limiti di età presentavano un tumore alla prostata non-metastatico a rischio elevato ( definito come linfonodo positivo o, se linfonodo negativo, con almeno due dei seguenti elementi: stadio del tumore T3 o T4, punteggio della somma di Gleason di 8-10 e concentrazione di antigene prostatico specifico [ PSA ] maggiore o uguale a 40 ng/ml ) o recidivante con caratteristiche ad alto rischio ( 12 mesi o meno di terapia ADT totale con un intervallo maggiore o uguale a 12 mesi senza trattamento e concentrazione di PSA maggiore o uguale a 4 ng/ml con un tempo di raddoppio inferiore a 6 mesi, oppure una concentrazione di PSA maggiore o uguale a 20 ng/ml, o recidiva linfonodale ) e un WHO performance status di 0-2.
La radioterapia locale ( come da lineeguida locali, 74 Gy in 37 frazioni alla prostata e alle vescicole seminali o equivalenti utilizzando schemi ipofrazionati ) è stata imposta per il linfonodo negativo e incoraggiata per la malattia del linfonodo positivo.
In entrambi gli studi, i pazienti sono stati assegnati in modo casuale alla sola terapia di deprivazione androgenica ( gruppo controllo ), che poteva includere chirurgia e agonisti e antagonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante, o con Abiraterone acetato orale ( 1.000 mg al giorno ) e Prednisolone orale ( 5 mg al giorno ) ( gruppo terapia combinata ).
Nel secondo studio senza controlli sovrapposti, il gruppo terapia di combinazione ha ricevuto anche Enzalutamide ( 160 mg al giorno per via orale ).
La terapia di deprivazione androgenica è stata somministrata per 3 anni e la terapia di combinazione per 2 anni, tranne nel caso in cui la radioterapia locale fosse omessa quando il trattamento poteva essere somministrato fino a progressione.
In questa analisi primaria, sono stati utilizzati metodi di meta-analisi per raggruppare gli eventi di entrambi gli studi.
L'endpoint primario di questa meta-analisi era la sopravvivenza libera da metastasi ( MFS ).
Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale ( OS ), la sopravvivenza specifica per tumore alla prostata, la sopravvivenza libera da fallimento biochimico, la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), la tossicità e gli eventi avversi.
Per una potenza del 90% e un tasso di errore di tipo 1 unilaterale impostato su 1.25% per rilevare un hazard ratio ( HR ) target per il miglioramento della sopravvivenza libera da metastasi di 0.75, sono stati richiesti circa 315 eventi di sopravvivenza libera da metastasi nei gruppi di controllo.
L'efficacia è stata valutata nella popolazione intention-to-treat ( ITT ) e la sicurezza in base al trattamento iniziato nell'ambito dell'allocazione randomizzata.
Tra il 2011 e il 2016, 1.974 pazienti sono stati assegnati in modo casuale al trattamento. Il primo studio ha assegnato 455 al gruppo di controllo e 459 alla terapia di combinazione, e il secondo studio, che includeva Enzalutamide, ha assegnato 533 pazienti al gruppo di controllo e 527 alla terapia di combinazione.
L'età mediana in tutti i gruppi era di 68 anni e il valore di PSA mediano era 34 ng/ml; 774 su 1.974 pazienti ( 39% ) erano linfonodo-positivi e 1.684 ( 85% ) erano in attesa di ricevere la radioterapia.
Con un follow-up mediano di 72 mesi, si sono verificati 180 eventi di sopravvivenza libera da metastasi nei gruppi di terapia di combinazione e 306 nei gruppi di controllo.
La sopravvivenza libera da metastasi è risultata significativamente più lunga nei gruppi in terapia di combinazione ( mediana non-raggiunta ) rispetto ai gruppi di controllo ( non-raggiunta; hazard ratio, HR 0.53; P minore di 0.0001 ).
La sopravvivenza libera da metastasi a 6 anni è stata dell'82% nel gruppo di terapia di combinazione e del 69% nel gruppo di controllo.
Non c'è stata evidenza di differenza nella sopravvivenza libera da metastasi quando Enzalutamide e Abiraterone acetato sono stati somministrati contemporaneamente rispetto ad Abiraterone acetato da solo ( HR interazione 1.02; P=0.91 ) e nessuna evidenza di eterogeneità tra studi ( I2 P=0.90 ).
Anche la sopravvivenza globale ( mediana non-raggiunta nei gruppi in terapia di combinazione versus non-raggiunta nei gruppi di controllo; HR 0.60, P minore di 0.0001 ), la sopravvivenza specifica per tumore alla prostata ( non-raggiunta [ terapia di combinazione ] vs non-raggiunta [ controllo ]; 0.49; P minore di 0.0001 ), la sopravvivenza libera da insufficienza biochimica ( non-raggiunta vs 86 mesi; 0.39; P minore di 0.0001 ) e la sopravvivenza libera da progressione ( non-raggiunta vs non-raggiunta; 0.44; P minore di 0.0001) sono risultate significativamente più lunghe nei gruppi di terapia combinata rispetto ai gruppi di controllo.
Eventi avversi di grado 3 o superiore durante i primi 24 mesi sono stati riportati rispettivamente in 169 su 451 pazienti ( 37% ) e in 130 su 455 pazienti ( 29% ) nei gruppi di terapia di combinazione e di controllo dello studio Abiraterone, rispettivamente, e in 298 su 513 pazienti ( 58% ) e 172 su 533 pazienti ( 32% ) dei gruppi di terapia di combinazione e di controllo dello studio Abiraterone ed Enzalutamide, rispettivamente.
I due eventi più comuni più frequenti nei gruppi di terapia di combinazione sono stati: ipertensione ( studio Abiraterone: 23, 5%, nel gruppo terapia di combinazione e 6, 1%, nel gruppo controllo; studio Abiraterone ed Enzalutamide: 73, 14% e 8, 2%, rispettivamente ) e transaminite ( studio Abiraterone: 25, 6%, nel gruppo terapia combinazione e 1, inferiore a 1%, nel gruppo controllo; studio Abiraterone ed Enzalutamide: rispettivamente 69, 13%, e 4, 1% ).
Sono stati segnalati 7 eventi avversi di grado 5: nessuno nei gruppi di controllo, 3 nel gruppo Abiraterone acetato e Prednisolone ( un evento ciascuno di adenocarcinoma rettale, emorragia polmonare e un disturbo respiratorio ) e 4 nel gruppo Abiraterone acetato e Prednisolone con Enzalutamide ( 2 eventi ciascuno di shock settico e morte improvvisa ).
Tra gli uomini con tumore prostatico non-metastatico ad alto rischio, la terapia di combinazione è associata a tassi significativamente più elevati di sopravvivenza libera da metastasi rispetto alla sola terapia di deprivazione androgenica.
Abiraterone acetato con Prednisolone dovrebbe essere considerato un nuovo trattamento standard per questa popolazione. ( Xagena2022 )
Attard G al, Lancet 2022; 399: 447-460
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