Il tumore alla prostata è regolato dagli ormoni steroidei, anche nella malattia resistente alla castrazione.
Opevesostat ( ODM-208 ), un nuovo inibitore del citocromo P450 11A1 ( che catalizza il primo passaggio della biosintesi degli ormoni steroidei ), è stato studiato nei pazienti con tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione ( mCRPC ) pesantemente pretrattato.
CYPIDES era uno studio di fase 1 e di fase 2 first-in-human. Opevesostat è stato somministrato due volte al giorno con sostituzione di glucocorticoidi / mineralcorticoidi e terapia di deprivazione androgenica in corso, ad adulti con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione precedentemente trattati, indipendentemente dalle mutazioni del dominio legante il ligando del gene del recettore degli androgeni ( AR ) ( fase 1 ) e con mutazioni attivanti del dominio legante il ligando AR ( ARmut; fase 2 ).
Sicurezza, farmacocinetica, farmacodinamica degli ormoni steroidei ed efficacia preliminare erano gli esiti chiave.
In tutto 92 pazienti hanno ricevuto una o più dosi di Opevesostat: 47 nella fase 1 ( 20, 42.6%, ARmut ) e 45 nella fase 2 ( tutti ARmut ).
Una dose di Opevesostat di 5 mg due volte al giorno con Desametasone 1 mg / Fludrocortisone 0.1 mg ha fornito un equilibrio tra ridotta steroidogenesi e tossicità.
L'insufficienza surrenalica correlata al trattamento è stata la tossicità più comune nella fase 1 ( n=17, 36.2%; che ha reso necessaria l'interruzione di Opevesostat in un paziente ); questa tossicità si è verificata in 6 pazienti ( 13.3% ) a 5 mg 2 volte al giorno nella fase 2.
I livelli mediani di testosterone circolante sono diminuiti da 3.0 ng/dl al basale a livelli non-rilevabili entro la prima settimana di trattamento con Opevesostat 5 mg due volte al giorno in 46 su 53 pazienti ( 87% ).
Una diminuzione dei livelli di antigene prostatico specifico del 50% o più si è verificata in 14 su 19 pazienti ( 73.7% ) con ARmut e in 2 su 23 pazienti ( 8.7% ) con AR wild type nella fase 1 e in 24 su 45 pazienti ( 53.3% ) con ARmut nella fase 2.
Opevesostat ha inibito potentemente la biosintesi degli ormoni steroidei con la prevista tossicità dell'insufficienza surrenalica. Sono state osservate evidenze di attività antitumorale in questa popolazione di cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione pesantemente pretrattato, specialmente in quelli con ARmut. ( Xagena2024 )
Fizazi K et al, NEJM Evid 2024;3(1):EVIDoa2300171
XagenaMedicina_2024