I risultati dello studio di fase 2 NEPTUNES hanno mostrato che la combinazione di Nivolumab ( Opdivo ) e Ipilimumab ( Yervoy ) ha indotto una significativa attività antitumorale tra gli uomini con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione e firma immunogenica positiva.
Come monoterapia, gli inibitori del checkpoint immunitario hanno dimostrato un beneficio clinico limitato tra gli uomini con carcinoma alla prostata metastatico resistente alla castrazione.
E' stato quindi ipotizzato che questi uomini avrebbero avuto più probabilità di rispondere a una combinazione dell'inibitore PD-1 Nivolumab e dell'inibitore CTLA-4 Ipilimumab se avessero avuto una firma immunogenica positiva.
L'analisi ha incluso 36 uomini con tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione ( età media, 66.5 anni; intervallo: 50-77 ) che hanno manifestato progressione della malattia dopo almeno una linea di terapia, e avevano una firma immunogenica positiva.
La firma immunogenica positiva è stata definita come almeno una delle seguenti condizioni: deficit di riparazione del disaccoppiamento ( MMRD ) mediante esame immunoistochimico; deficit di riparazione del danno al DNA, con esclusione di MMRD, come rilevato dal saggio di sequenziamento mirato dell'esoma UW-OncoPlex; e tumore ad alta infiltrazione di linfociti mediante immunoistochimica multiplex.
Gli uomini hanno ricevuto 1 mg/kg di Nivolumab più 3 mg/kg di Ipilimumab ogni 3 settimane per quattro dosi, seguiti da 480 mg di Nivolumab ogni 4 settimane per un massimo di 1 anno.
Il tasso di risposta composito ( CRR ), definito come risposta radiologica secondo i criteri RECIST versione 1.1, la risposta PSA ( antigene prostatico specifico ) di almeno il 50% e/o la conversione delle cellule tumorali circolanti alla settimana 9, erano gli endpoint primari dello studio.
Il trattamento era inefficace se il tasso di risposta composito fosse risultato inferiore al 20%.
Gli endpoint secondari includevano la sopravvivenza globale ( OS ), la sopravvivenza libera da progressione radiografica ( rPFS ), e la frequenza degli eventi avversi.
Il follow-up mediano è stato di 7.2 mesi ( intervallo, 2.1-20.5 ).
I dati raccolti fino al 4 gennaio hanno mostrato un tasso CRR del 28.6% ( IC 90%, 16.4-43.6 ) tra i 35 uomini trattati con la combinazione.
Otto uomini ( 22.9%; IC 90%, 11.9-37.5 ) hanno presentato una risposta PSA, 4 uomini ( 11.4%; IC 90%, 4-24.3 ) hanno avuto una risposta radiografica e 4 uomini ( 11.4%; IC 90%, 4-24.3 ) hanno presentato una risposta delle cellule tumorali circolanti, di cui 3 hanno avuto anche una risposta PSA.
In un'analisi secondo i biomarcatori, 4 su 5 uomini con deficit MMRD, 3 su 4 con mutazioni BRCA1/BRCA2, 3 su 10 con linfociti infiltranti il tumore, e 1 su 7 con CDK12 hanno risposto al trattamento.
La durata mediana della risposta è stata di 4.9 mesi ( intervallo, 1.8-19.7 ).
Gli eventi avversi correlati al trattamento di grado da 3 a 4 includevano diarrea ( 17% ), eruzione cutanea ( 9% ), polmonite ( 6% ), affaticamento ( 6% ) e aumento degli enzimi epatici ( 6% ).
Non si sono verificati decessi correlati al trattamento.
Dallo studio è emerso che la combinazione Nivolumab - Ipilimumab ha dimostrato un'attività significativa tra gli uomini con biomarcatori selezionati.
Sebbene il profilo degli effetti collaterali fosse simile a studi precedenti che hanno utilizzato questa combinazione di inibitori del checkpoint, solo il 31% dei pazienti è stato in grado di completare tutti e quattro i cicli di terapia di combinazione. Questo induce a valutare l'esistenza di un regime posologico di trattamento meglio tollerato ma ugualmente efficace. ( Xagena2021 )
Fonte: American Association for Cancer Research ( AACR ) Virtual Meeting, 2021
Uro2021 Onco2021 Farma2021
