Il coniugato anticorpo-farmaco anti-NECTIN4 Enfortumab vedotin ( EV; Padcev ) è approvato per i pazienti con carcinoma uroteliale metastatico ( mUC ).
Tuttavia, un beneficio duraturo è ottenuto solo in un piccolo sottoinsieme di pazienti non ancora caratterizzato.
NECTIN4 è localizzato sul cromosoma 1q23.3 e i guadagni 1q23.3 rappresentano frequenti variazioni del numero di copie ( CNV ) nel tumore uroteliale.
Sono state valutate le amplificazioni di NECTIN4 come biomarcatore genomico per predire la risposta a Enfortumab vedotin nei pazienti con tumore dell'urotelio in forma metastatica.
È stato stabilito un test di ibridazione fluorescente in situ ( FISH ) specifico per NECTIN4 per valutare il valore predittivo delle variazioni del numero di copie di NECTIN4 in una coorte multicentrica di pazienti con tumore uroteliale metastatico trattati con Enfortumab vedotin ( mUC-EV, n=108 ).
Le variazioni del numero di copie sono state correlate con l'espressione proteica membranosa di NECTIN4, le risposte al trattamento con Enfortumab vedotin e gli esiti.
È stato anche valutato il valore prognostico delle variazioni del numero di copie di NECTIN4 misurate nelle biopsie metastatiche di tumore uroteliale metastatico non-trattato con Enfortumab vedotin ( mUC-non-EV, n=103 ).
Inoltre, sono stati esaminati i set di dati del Cancer Genome Atlas ( TCGA ) ( 10.712 pazienti con 32 tipi di tumore ) per le variazioni del numero di copie di NECTIN4.
Le amplificazioni di NECTIN4 sono eventi genomici frequenti nel tumore della vescica muscolo-invasivo ( set di dati TCGA sul tumore vescicale: circa il 17% ) e tumore uroteliale metastatico ( circa il 26% nelle coorti di tumore uroteliale metastatico ).
Nel carcinoma uroteliale metastatico trattato con Enfortumab vedotin, l'amplificazione di NECTIN4 rappresenta un'alterazione genomica stabile durante la progressione metastatica e si associa a una aumentata espressione proteica membranosa di NECTIN4.
Il 96% dei pazienti ( 27 su 28 ) con amplificazioni di NECTIN4 ha dimostrato risposte oggettive a Enfortumab vedotin rispetto al 32% ( 24 su 74 ) nel sottogruppo non-amplificato ( P minore di 0.001 ).
Nell'analisi multivariata di Cox aggiustata per età, sesso e fattori di rischio di Bellmunt, le amplificazioni di NECTIN4 hanno portato a una riduzione del rischio di morte del 92% ( hazard ratio, HR=0.08; P minore di 0.001 ).
Nel carcinoma uroteliale metastatico non-trattato con Enfortumab vedotin, le amplificazioni di NECTIN4 non sono state associate a esiti.
L'analisi Pan-Cancer del TCGA ha dimostrato che le amplificazioni di NECTIN4 si verificano frequentemente in altri tumori, ad esempio nel 5-10% dei tumori al seno e ai polmoni.
Dallo studio è emerso che le amplificazioni di NECTIN4 sono predittori genomici delle risposte a Enfortumab vedotin e della sopravvivenza a lungo termine nei pazienti con carcinoma uroteliale metastatico. ( Xagena2024 )
Klümper N et al, J Clin Oncol 2024; 42: 2446-2455
XagenaMedicina_2024
