Sebbene le mutazioni germinali BRCA siano state associate a esiti avversi nel tumore alla prostata ( PC ), la comprensione dell'associazione tra alterazioni somatiche / germinali nei geni di riparazione della ricombinazione omologa ( HRR ) e gli esiti del trattamento nel cancro alla prostata metastatico resistente alla castrazione ( mCRPC ) è limitata.
Sono stati analizzati la prevalenza e gli esiti associati alle alterazioni somatiche / germinali dei geni di riparazione della ricombinazione omologa, in particolare BRCA1/2, nei pazienti che hanno iniziato il trattamento di prima linea per il tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione con inibitori della segnalazione del recettore degli androgeni ( ARSi ) o taxani.
I dati di 729 pazienti con tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione sono stati raggruppati da 4 studi osservazionali multicentrici.
L'idoneità richiedeva un trattamento di prima linea con inibitori della segnalazione del recettore degli androgeni o taxani, campioni tumorali adeguati e risultati del panel di biomarcatori.
I pazienti sono stati sottoposti ad analisi del DNA normale e tumorale accoppiate tramite sequenziamento di nuova generazione utilizzando un panel genico personalizzato che includeva ATM, BRCA1, BRCA2, BRIP1, CDK12, CHEK2, FANCA, HDAC2, PALB2, RAD51B e RAD54L.
I pazienti sono stati divisi in sottogruppi in base alle alterazioni somatiche / germinali: con mutazioni BRCA1/2 ( BRCA ); con mutazioni dei geni di riparazione della ricombinazione omologa eccetto BRCA1/2 ( HRR non-BRCA ); e senza alterazioni dei geni di riparazione della ricombinazione omologa ( non-HRR ). I pazienti senza mutazioni BRCA1/2 sono stati classificati come non-BRCA.
Sono state valutate la sopravvivenza libera da progressione radiografica ( rPFS ), la sopravvivenza libera da progressione 2 ( PFS2 ) e la sopravvivenza globale ( OS ).
Su 729 pazienti, 96 ( 13.2% ), 127 ( 17.4% ) e 506 ( 69.4% ) erano rispettivamente nei sottogruppi BRCA, HRR non-BRCA e non-HRR.
I pazienti BRCA hanno ottenuto esiti significativamente peggiori per tutti gli esiti rispetto ai pazienti non-HRR o non-BRCA ( P minore di 0.05 ), mentre la sopravvivenza libera da progressione 2 e la sopravvivenza globale sono risultate significativamente più brevi per i pazienti BRCA rispetto ai pazienti HRR non-BRCA ( P minore di 0.05 ).
I pazienti HRR non-BRCA hanno avuto anche sopravvivenza libera da progressione radiografica, sopravvivenza libera da progressione 2 e sopravvivenza globale significativamente peggiori rispetto ai pazienti non-HRR.
Le analisi esplorative hanno suggerito che per i pazienti BRCA non vi sono state differenze significative negli esiti associati alla scelta del trattamento di prima linea ( inibitori della segnalazione del recettore degli androgeni o taxani ) o all'origine somatica / germinale delle alterazioni.
Sono stati osservati esiti peggiori per i pazienti con tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione nel sottogruppo BRCA rispetto ai sottogruppi non-BRCA, sia per HRR non-BRCA che non-HRR.
Nonostante la sua eterogeneità, il sottogruppo HRR non-BRCA ha presentato esiti peggiori rispetto al sottogruppo non-HRR.
Lo screening precoce per le mutazioni dei geni di riparazione della ricombinazione omologa, in particolare BRCA1/2, è fondamentale per migliorare la prognosi dei pazienti con tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione. ( Xagena2024 )
Olmos D et al, Ann Oncol 2024; 35: 458-472
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