Le mutazioni germinali nei geni di riparazione del danno del DNA ( DDR ) sono identificate in una proporzione significativa di pazienti con tumore della prostata metastatico, ma le implicazioni cliniche di questi geni rimangono non ben definite.
Uno studio prospettico di coorte multicentrico ha valutato la prevalenza e l'effetto delle mutazioni germinali DDR ( gDDR ) sugli esiti del tumore alla prostata metastatico resistente alla castrazione ( mCRPC ).
Pazienti non-selezionati sono stati arruolati alla diagnosi di carcinoma alla prostata resistente alla castrazione metastatico, e sono stati sottoposti a screening per le mutazioni di gDDR in 107 geni.
L'obiettivo principale era valutare l'impatto delle mutazioni germinali ATM / BRCA1 / BRCA2 / PALB2 sulla sopravvivenza causa-specifica ( CSS ) dalla diagnosi di mCRPC.
Gli obiettivi secondari includevano l'associazione dei sottogruppi di gDDR con gli esiti di risposta ai trattamenti per il tumore mCRPC.
È stata anche esaminata la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) combinata dalla prima terapia sistemica fino alla progressione durante la seconda terapia sistemica ( PFS2 ).
Sono stati identificati 68 portatori ( 16.2% ) su 419 pazienti eleggibili, di cui 14 con mutazioni BRCA2, 8 con mutazioni ATM, 4 con mutazioni BRCA1 e nessuno con mutazioni PALB2.
Lo studio non ha raggiunto il suo endpoint primario, perché la differenza di sopravvivenza causa-specifica tra i portatori ATM / BRCA1 / BRCA2 / PALB2 e i non-portatori non era statisticamente significativa ( 23.3 vs 33.2 mesi, P=0.264 ).
La sopravvivenza causa-specifica è risultata dimezzata nei portatori di mutazione germinale BRCA2 ( gBRCA2 ) ( 17.4 vs 33.2 mesi; P=0.027 ), e le mutazioni gBRCA2 sono state identificate come fattore prognostico indipendente per la sopravvivenza causa-specifica ( hazard ratio HR, 2.11; P=0.033 ).
Sono state osservate interazioni significative tra lo stato di BRCA2 e il tipo di trattamento ( inibitore della via di segnalazione degli androgeni versus terapia con taxani ) ( P=0.04 aggiustata per sopravvivenza causa-specifica; P=0.005 aggiustata per la sopravvivenza PFS2 ).
La sopravvivenza CSS ( 24.0 vs 17.0 mesi ) e la sopravvivenza PFS2 ( 18.9 vs 8.6 mesi ) erano maggiori nei portatori di BRCA2 trattati in prima linea con Abiraterone o Enzalutamide rispetto ai taxani.
I risultati clinici non differivano in base al tipo di trattamento nei non-portatori.
Le mutazioni gBRCA2 hanno un impatto deleterio sugli esiti di tumore metastatico della prostata resistente alla castrazione, che può essere influenzato dalla prima linea di trattamento utilizzata.
La determinazione dello stato gBRCA2 può essere di aiuto per la selezione del trattamento iniziale nel tumore mCRPC.
Tuttavia, sono necessari studi di conferma prima che questi risultati possano supportare un cambiamento nella pratica clinica. ( Xagena2019 )
Castro E et al, J Clin Oncol 2019; 37: 490-503
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