Lo sviluppo di farmaci per il cancro prostatico resistente alla castrazione metastatico è stato limitato dalla mancanza di endpoint brevi clinicamente rilevanti di sopravvivenza globale ( OS ).
La sopravvivenza libera da progressione radiografica ( rPFS ), definita dal Prostate Cancer Clinical Trials Working Group 2 ( PCWG2 ), è un endpoint candidato che rappresenta un beneficio clinicamente significativo per i pazienti.
È stata dimostrata la robustezza della definizione PCWG2 ed è stata esaminata la relazione tra sopravvivenza rPFS e OS nello studio multinazionale randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo di fase 3 PREVAIL che ha arruolato uomini naive ai chemioterapici con tumore alla prostata resistente alla castrazione metastatico nel periodo 2010-2012.
I pazienti sono stati randomizzati a Enzalutamide ( Xtandi ) 160 mg o placebo fino a conferma della progressione della malattia radiografica o a un evento correlato allo scheletro e all’inizio della chemioterapia citotossica o della somministrazione di un agente in fase di sperimentazione per il trattamento del cancro alla prostata.
Le analisi di sensibilità ( SA ) della sopravvivenza rPFS valutate dallo sperimentatore sono state eseguite utilizzando il cut-off finale dei dati di sopravvivenza rPFS ( 439 eventi; SA1 ) e il cut-off provvisorio dei dati di sopravvivenza OS ( 540 eventi; SA2 ).
Ulteriori analisi di sensibilità che hanno utilizzato la sopravvivenza rPFS valutata dallo sperimentatore dal cut-off finale dei dati di rPFS hanno preso in esame l'impatto di eventi correlati all'apparato scheletrico ( SA3 ), progressione clinica ( SA4 ), una scansione di conferma per la progressione della malattia dei tessuti molli ( SA5 ) e tutti i decessi indipendentemente dal tempo dall'interruzione del farmaco in studio ( SA6 ).
Tra i 1.717 uomini (e tà media, 72.0 anni nel braccio Enzalutamide e 71.0 anni nel braccio placebo ), Enzalutamide ha ridotto significativamente il rischio di progressione o morte radiografica in tutte le analisi di sensibilità, con hazard ratio di 0.22 ( SA1 ), 0.31 ( SA2 ), 0.21 ( SA3 ), 0.21 ( SA4 ), 0.23 ( SA5 ) e 0.23 ( SA6 ) ( P minore di 0.001 per tutti ).
Le correlazioni delle sopravvivenze rPFS e OS nei pazienti trattati con Enzalutamide sono state 0.89 rho di Spearman e 0.72 tau di Kendall.
In conclusione, le analisi di sensibilità in PREVAIL hanno dimostrato la robustezza della definizione di sopravvivenza libera da progressione radiologica di PCWG2 usando ulteriori misure di progressione.
C'è stata concordanza tra revisione centrale e dello sperimentatore e una correlazione positiva tra sopravvivenza rPFS e sopravvivenza globale tra i pazienti trattati con Enzalutamide. ( Xagena2018 )
Rathkopf DE et al, JAMA Oncol 2018; 4: 694-701
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